ميليسا مكارثي ابنة أحد المزارعين من ولاية إلينوي، بدأت حياتها المهنية كممثلة هزلية على المسرح في مدينة نيويورك، ووجودها في نوادي شهيرة ساعد في تحسين أدائها في مجال الكوميديا، كما عملت أيضاً على أدائها في استديو الممثلين وظهرت في العديد من الأعمال المسرحية في نيويورك قبل انتقالها للعيش في لوس أنجليس في أواخر التسعينيات.
ظهرت مكارثي في العديد من الأفلام التلفزيونية قبل تمثيلها بالمسلسل التلفزيوني الذي وضعها على طريق الشهرة Gilmore Girls والذي بدأ عام 2000، العام نفسه الذي ظهرت فيه في فيلم The Kid وفيلم Charlie's Angels، اما في عام 2002، شاركت مكارثي في فيلم Pumpkin وشاركت بعدها في فيلم The Life of David Gale عام 2003 إلى جانب كيت وينسلت، كما شاركت بأداء صوتها في مسلسل الرسوم المتحركة Kim Possible عامي 2004 و2005 من إنتاج ديزني.
شاركت مكارثي بعد ذلك في العديد من الأفلام، منها The Nines وCook-Off عام 2007 وPretty Ugly People عام 2008 والمسلسل التلفزيوني Samantha Who عام 2009 وفيلمي The Back-up Plan وLife as we Know it عام 2010، ولكن لم يفلح أي من هذه الأعمال بتقريب مكارثي إلى الجمهور، ولكن عندما تبدأ ببطولة مسلسل Mike & Molly في العام نفسه، بدأت بالتقرّب إلى طريق الشهرة أكثر، اما في عام 2011، تحقق حلم مكارثي، وأصبح مشهورة على الصعيد العالمي، وذلك بمشاركتها بفيلم Bridesmaids ولعبها لشخصية ميغان، حيث رُشحت لجائزة الأوسكار عن دورها هذا عن فئة أفضل ممثلة دور مساعد، ولتمثل بعد ذلك عام 2012 بفيلم This is 40، بدأت مكارثي عام 2013 بالمشاركة بأفلام ذو ميزانية عالية غالبيتها من بطولتها إلى جانب ألمع النجوم، وهي Identity Thief والجزء الثالث من الفيلم الكوميدي Hangover، كما شاركت فى العام ذاته الممثلة ساندرا بولوك بطولة فيلم الاكشن The Heat.
